• Contrat signé avec : 
    CHU Montpellier, France

  • Investigateur principal  :
    Eric Assenat

hPG80 est un biomarqueur pour le suivi de traitement et de la récurrence chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC)

Dernière mise à jour: 3 août 2020

1

Contexte scientifique :

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus courant et la quatrième cause de décès par cancer (1) . Plus de 800 000 nouveaux cas de CHC sont diagnostiqués chaque année et plus de 800 000 patients meurent chaque année (2) . Il se développe dans un foie cirrhotique dans environ 90% des cas, apparaissant rarement sur des foies sains ou avec des maladies hépatiques chroniques non cirrhotiques (3) .

Des traitements curatifs tels que la résection hépatique, la transplantation hépatique et l'ablation percutanée ne sont proposés que chez 30 à 40% des patients (4) . Par conséquent, la majorité des patients reçoivent des soins palliatifs pour augmenter leur survie. Les traitements comprennent la chimioembolisation transartérielle (TACE), la radioembolisation transartérielle (TARE), les thérapies systémiques par chimio ou les thérapies moléculaires ciblées (sorafénib et régorafénib).

 

Actuellement, l'alpha-foetoprotéine sérique (AFP) est le marqueur le plus largement utilisé pour le diagnostic du CHC. Cependant, avec une valeur seuil de 20 ng / mL, la sensibilité de l'AFP n'est que de 60% et, par conséquent, l'AFP seule ne doit pas être utilisée pour le dépistage (5) . En effet, les taux d'AFP ne sont pas élevés chez 80% des patients atteints de petites tumeurs (6, 7) . En revanche, les taux d'AFP peuvent être augmentés chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique (par exemple hépatite) (8) . De plus, l'utilisation de l'AFP dans la surveillance du CHC reste controversée (9) .

 

La progastrine est une protéine intracellulaire qui est ou non maturée en gastrine. Lorsque la progastrine est mûrie en gastrine, elle est libérée des cellules. Lorsque la gastrine est produite par les cellules G de l'antre gastrique, elle joue son rôle de contrôle des sécrétions acides lors de la digestion. Si la progastrine n'est pas mûrie en gastrine, elle est libérée des cellules en tant que telle et appelée hPG80. Cela ne se produit que dans les cellules tumorales: la progastrine devient une protéine circulante, la hPG80, qui peut être détectée dans le sang des patients cancéreux.

 

L'expression du gène de la progastrine, GAST, est fréquemment augmentée, aux premiers stades du développement tumoral, en particulier dans le cancer colorectal (mais aussi dans d'autres cancers tels que le cancer de l'estomac, du pancréas, du poumon ou de l'ovaire) (10) . Plusieurs voies de signalisation ont été impliquées dans ce processus. En particulier, l'activation de la voie Wnt / β-caténine conduit à une surexpression de GAST et est impliquée dans la régénération hépatique et dans le contrôle transcriptionnel de la compartimentation métabolique des fonctions hépatiques. Trois types de tumeurs hépatiques sont associés à une activation aberrante de la voie Wnt / β-caténine: hépatoblastome, CHC et adénome hépatocellulaire. Dans ce contexte, le dosage de hPG80 pourrait être utilisé pour le diagnostic précoce du CHC.

2

hPG80, un nouveau biomarqueur sanguin

Condition non pathologique

La progastrine ne se trouve pas dans le sang
de personnes en bonne santé.

Lorsque la progastrine est mûrie en gastrine, elle est libérée des cellules.

Lorsque la gastrine est produite par les cellules G de l'antre gastrique, elle joue son rôle de contrôle des sécrétions acides lors de la digestion.

Objectif

État pathologique

hPG 80 est détecté dans le sang
des patients atteints de cancer.

Lorsque la progastrine n'est pas mûrie en gastrine, elle est libérée des cellules en tant que telle et appeléehPG 80 .

Cela ne se produit que dans les cellules tumorales, quelle que soit la cellule tumorale: la progastrine devient une protéine circulante, la hPG 80 , qui peut être détectée dans le sang des patients cancéreux.

3

Objectifs:

  1. Évaluer la valeur des taux sanguins de hPG80 dans la surveillance de la réponse au traitement et de la récidive chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire.

  2. Examiner si hPG80 surpasse l'AFP pour diagnostiquer et surveiller la maladie.

  3. Analysez si les niveaux de hPG80 ont été influencés par l'inflammation, évalués par la concentration de CRP.

4

Les patients:

La cohorte des carcinomes hépatocellulaires (CHC) (PRO-HCC) est issue de la biobanque CHU (Centre Hospitalier Universitaire) de Montpellier (BB-0033-00031; la collection «Liverpool»; DC 2014-2328; AC 2014-2335; Montpellier, France) .

 

PRO-HCC est une cohorte de 84 patients atteints de CHC, gérés par des traitements locaux ou systémiques (névaxar, tepotinib, régorafénib, nivolumab, anti-FGR ou carbozantinib), y compris des agents moléculaires ciblés (collection «Liverpool»).

5

Résultats:

5. 1

hPG80 est détecté à tous les stades

b&w_Fiche-HCC.png

Figure 2.

 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements contre le cancer dans la cohorte PRO-HCC à la progression vs rémission.

 

(A) Tous les patients (n = 84): variations des taux médians de hPG80 entre le départ (11,54 pM (IQR: 3,25 pM-28,28 pM)) et la progression (15,71 pM (IQR: 6,33-37,26 pM)) ou la rémission ( 1,99 pM (IQR: 0,00 à 8,30 pM)).

 

(B) Patients avec une valeur normale d'alfa-foetoprotéine (AFP) (n = 32): Modifications des taux médians de hPG80 par rapport au départ (14,16 pM (IQR: 7,56 pM-42,34 pM)) à la progression (18,33 pM (IQR: 11,71 pM) -53,70 pM)), ou rémission (1,47 pM (IQR: 0,21 pM-4,44 pM)).

Figure 1.

Taux de hPG80 à différents stades de la maladie (focal, n = 23; localement avancé, n = 42; métastatique, n = 19) et à la rémission de la maladie après le traitement (n = 32).

 

Afin de simplifier la lecture du graphique, seules les différences statistiquement significatives ont été indiquées sur le graphique.

 

Toutes les autres comparaisons ont été testées et aucune d'entre elles n'était significative.

NP_Fiche-HCC.png

La cohorte d'étude comprend 84 patients atteints de CHC à différents stades de la maladie: focal (n = 23); localement avancé (n = 42), métastatique (n = 19) et à la rémission de la maladie après le traitement (n = 32).

Comme le montrent les figures 1 et 2A, la hPG80 a été détectée dans le sang de patients atteints de CHC quels que soient les stades.

 

Les patients en rémission après prise en charge de la maladie avaient des taux de hPG80 inférieurs à ceux atteints de cancers actifs.

5. 2

Comparaison entre hPG80 et AFP

np_Fiche-HCC_AFP.png

Figure 3.

 

Niveaux de hPG80 et d'AFP chez tous les patients atteints de CHC.

5. 3

Performance diagnostique de hPG80 chez les patients atteints de CHC

ROC_Fiche-HCC.png

Les courbes des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) ont été utilisées pour évaluer la précision de discrimination diagnostique des niveaux de hPG80 chez les patients atteints de CHC par rapport au groupe témoin de donneurs de sang en bonne santé.

 

Comme le montre la figure 3, les niveaux de hPG80 présentaient une signification prédictive élevée, avec une valeur d'aire sous la courbe (AUC) de 0,85 (IC à 95%: 0,79-0,91; p <0,0001) par rapport aux donneurs de sang en bonne santé.

Graphique 4.

 

Précision de discrimination diagnostique de hPG80 chez les patients atteints de CHC par rapport à 137 donneurs de sang en bonne santé (âgés de 18 à 25 ans) en utilisant l'analyse de la courbe des caractéristiques opérationnelles du récepteur (ROC).

5. 4

Cinétique de la hPG80 et de l'AFP chez les patients atteints de CHC recevant un traitement contre le cancer

Les courbes de concentration individuelle en fonction du temps de hPG80 ont évolué de manière cohérente avec l'activité de la maladie et la cinétique de l'AFP chez la plupart des patients. Ceci est illustré par sept profils de patients typiques (figures 5, 6 et 7).

Evo_Fiche HCC.png

Figure 5.

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements contre le cancer dans la cohorte PRO-HCC.

 

Cinétique longitudinale de l'alfa-foetoprotéine (AFP) et de la hPG80 chez 4 patients CHC typiques pendant les traitements.

Evo_2_HCC.png

Graphique 6.

 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements contre le cancer dans la cohorte PRO-HCC.

Changements longitudinaux illustratifs de hPG80 autour et pendant la prise en charge de la maladie (ligne de base; rémission; progression), avec imagerie associée obtenue aux mêmes moments (atteinte hépatique multifocale à l'inclusion; rémission après traitement par nivolumab; nouvelles lésions hépatiques à l'échographie à la progression) chez un patient typique .

Graphique 7.

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements contre le cancer dans la cohorte PRO-HCC avec imagerie.

 

Cinétique longitudinale de l'alfa-foetoprotéine (AFP) et de la hPG80 pendant les traitements chez 2 patients HCC typiques, avec des résultats d'imagerie cohérents.

 

L'AFP du patient du panel A n'était pas informative en raison d'une faible concentration en dessous de la limite supérieure de la normale de 20 ng / ml.

Evo_3_HCC.png

5. 5

Cinétique de la hPG80 et de l'AFP chez les patients atteints de CHC recevant un traitement contre le cancer

1

Contexte scientifique

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primaire du foie le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer (1). Plus de 800 000 nouveaux cas de CHC sont diagnostiqués chaque année, et plus de 800 000 patients meurent chaque année (2). Il se développe dans un foie cirrhotique dans environ 90% des cas, apparaissant rarement sur des foies sains ou avec des maladies chroniques du foie non cirrhotiques (3). 

Des traitements curatifs tels que la résection hépatique, la transplantation de foie et l'ablation percutanée ne sont proposés que dans 30 à 40 % des cas (4). Par conséquent, la majorité des patients reçoivent des soins palliatifs pour augmenter leur survie. Les traitements comprennent la chimioembolisation transartérielle (TACE), la radioembolisation transartérielle (TARE), les thérapies systémiques avec chimio ou les thérapies moléculaires ciblées (sorafenib et regorafenib).

 

Actuellement, l'alpha-foetoprotéine sérique (AFP) est le marqueur le plus largement utilisé pour diagnostiquer le CHC. Cependant, avec une valeur seuil de 20 ng/mL, la sensibilité de l'AFP n'est que de 60 %, et l'AFP seule ne doit donc pas être utilisée pour le dépistage (5). En effet, les taux d'AFP ne sont pas élevés chez 80 % des patients atteints de petites tumeurs (6, 7). En revanche, les niveaux d'AFP peuvent être augmentés chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques (par exemple, l'hépatite) (8). En outre, l'utilisation de la AFP dans la surveillance du CHC reste controversée (9). 

 

La progastrine est une protéine intracellulaire qui est, ou non, maturée en gastrine. Lorsque la progastrine est transformée en gastrine, elle est libérée par les cellules. Lorsque la gastrine est produite par les cellules G de l'antre de l'estomac, elle joue son rôle pour contrôler les sécrétions acides pendant la digestion. Si la progastrine n'est pas transformée en gastrine, elle est libérée par les cellules en tant que telle et est appelée hPG80. Cela n'arrive que dans les cellules tumorales : la progastrine devient une protéine circulante, hPG80, qui peut être détectée dans le sang des patients cancéreux.

 

L'expression du gène de la progastrine, GAST, est fréquemment augmentée, aux premiers stades du développement de la tumeur, en particulier dans le cancer colorectal (mais aussi dans d'autres cancers tels que le cancer de l'estomac, du pancréas, du poumon ou des ovaires) (10). Plusieurs voies de signalisation ont été impliquées dans ce processus. En particulier, l'activation de la voie Wnt/β-caténine conduit à la surexpression de GAST et est impliquée dans la régénération hépatique et dans le contrôle transcriptionnel de la compartimentation métabolique des fonctions hépatiques. Trois types de tumeurs hépatiques sont associés à une activation aberrante de la voie Wnt/β-caténine : l'hépatoblastome, le HCC et l'adénome hépatocellulaire. Dans ce contexte, le dosage de hPG80 pourrait être utilisé pour le diagnostic précoce du CHC.

2

hPG80, le nouveau biomarqueur sanguin 

Condition non-pathologique

hPG80 n'est pas détectée dans le sang de patients sains

Lorsque la progastrine est transformée en gastrine, c’est la gastrine qui est libérée par les cellules.

Lorsque la gastrine est produite par les cellules G de l'antre de l'estomac, elle joue son rôle pour contrôler les sécrétions acides pendant la digestion.

Objectif

Condition pathologique

Lorsque la progastrine n'est pas maturée en gastrine, elle est libérée des cellules en tant que telle et nommée hPG80.

 

Cela n'arrive que dans les cellules tumorales, quelle que soit la cellule tumorale : la progastrine devient une protéine circulante, hPG80, qui peut être détectée dans le sang des patients atteints de cancer.

hPG80 est détectée dans le sang des patients atteints de cancer

3

Objectifs

  1. Évaluer la valeur des taux sanguins de hPG80 dans le suivi de la réponse au traitement et de la récurrence chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire,

  2. Examiner si hPG80 est plus performante que l'AFP pour diagnostiquer et surveiller la maladie,

  3. Analyser si les taux de hPG80 ont été influencés par l'inflammation, évaluée par la concentration de CRP.

4

Les patients

La cohorte de carcinomes hépatocellulaires (PRO-HCC) provient de la biobanque du CHU (Centre Hospitalier Universitaire) de Montpellier (BB-0033-00031 ; collection "Liverpool" ; DC 2014-2328 ; AC 2014-2335 ; Montpellier, France).

 

PRO-HCC est une cohorte de 84 patients atteints de CHC, pris en charge avec des traitements locaux ou systémiques (nevaxar, tépotinib, regorafenib, nivolumab, anti-FGR ou carbozantinib), y compris des agents moléculaires ciblés (collection "Liverpool").

5

Résultats

5. 1

hPG80 est détectée à tous les stades du cancer

NP_Fiche-HCC.png

Figure 2. 

 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC à la progression par rapport à la rémission. 

 

(A) Tous les patients (n=84) : Changements dans les taux médians de hPG80 par rapport au départ (11,54 pM (IQR : 3,25 pM-28,28 pM)), à la progression (15,71 pM (IQR : 6,33-37,26 pM)), ou à la rémission (1,99 pM (IQR : 0,00-8,30 pM)).

 

(B) Patients présentant une valeur normale d'alfa-foetoprotéine (AFP) (n=32) : Changements dans les taux médians de hPG80 par rapport à la valeur de base (14,16 pM (IQR : 7,56 pM-42,34 pM)), à la progression (18,33 pM (IQR : 11,71 pM-53,70 pM)), ou à la rémission (1,47 pM (IQR : 0,21 pM-4,44 pM)).

b&w_Fiche-HCC.png

Figure 1.

 

hPG80 à différents stades de la maladie (focale, n=23 ; localement avancée, n=42 ; métastatique, n=19) et à la rémission de la maladie après traitement (n=32).

 

Afin de simplifier la lecture du graphique, seules les différences statistiquement significatives ont été indiquées sur le graphique.

 

Toutes les autres comparaisons ont été testées et aucune d'entre elles n'était significative.

La cohorte de l'étude comprend 84 patients atteints de CHC à différents stades de la maladie : focal (n=23) ; localement avancé (n=42), métastatique (n=19) et en rémission après traitement (n=32).

 

Comme le montrent les figures 1 et 2A, hPG80 a été détectée dans le sang des patients atteints de CHC, quel que soit le stade de leur maladie.

 

Les patients en rémission après la prise en charge de la maladie présentaient des taux de hPG80 inférieurs à ceux des patients atteints de cancers actifs.

5. 2

Comparaison entre hPG80 et AFP

Figure 3. 

 

Taux de hPG80 et d'AFP dans tous les patients atteints de CHC. 

np_Fiche-HCC_AFP.png

5. 3

Performance de hPG80 chez les patients atteints de CHC

ROC_Fiche-HCC.png

Les courbes des caractéristiques opérationnelles du récepteur (ROC) ont été utilisées pour évaluer la précision diagnostique discriminante des niveaux de hPG80 chez les patients atteints de CHC par rapport au groupe témoin de donneurs de sang sains.

 

Comme le montre la figure 3, les niveaux de hPG80 ont montré une signification prédictive élevée, avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,85 (95% CI : 0,79-0,91 ; p< 0,0001) par rapport aux donneurs de sang sains.

Figure 4. 

 

Précision diagnostique discriminante de la hPG80 chez les patients atteints de CHC par rapport à 137 donneurs de sang sains (âgés de 18 à 25 ans) à l'aide de l'analyse de la courbe des caractéristiques opérationnelles du receveur (ROC).

5. 4

Cinétique de hPG80 et de l'AFP chez les patients atteints de CHC qui reçoivent un traitement contre le cancer

Les concentrations individuelles en fonction des courbes de temps de hPG80 ont évolué de manière cohérente avec l'activité de la maladie et la cinétique de l'AFP chez la plupart des patients. Ceci est illustré par sept profils types de patients (figures 5, 6 et 7). 

Evo_Fiche HCC.png

Figure 5. 

 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC. 

 

Cinétique longitudinale de l'alfa-foetoprotéine (AFP) et de la hPG80 chez 4 patients typiques atteints de CHC pendant les traitements.  

Evo_2_HCC.png

Figure 6. 

 

Cinétique de la hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC. 

 

Illustration des changements longitudinaux de la hPG80 autour et pendant la prise en charge de la maladie (début ; rémission ; progression), avec l'imagerie associée obtenue aux mêmes moments (atteinte hépatique multifocale au début ; rémission après traitement au nivolumab ; nouvelles lésions hépatiques à l'échographie à la progression) chez un patient type.

Figure 7. 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC avec imagerie. 

 

Cinétique longitudinale de l'alfa-foetoprotéine (AFP) et de la hPG80 pendant les traitements chez 2 patients atteints de CHC typiques, avec des résultats d'imagerie cohérents.

 

L'AFP du patient du panel A n'était pas informative en raison d'une faible concentration en dessous de la limite supérieure de la normale de 20 ng/ml.

Evo_3_HCC.png

5. 5

Absence de corrélation entre les niveaux de hPG80 et la PCR

Figure 8. 

 

Impact de la PCR sur les niveaux de hPG80 chez les patients atteints de cancer. Concentrations de base de hPG80 par rapport aux niveaux de protéine C réactive ( PCR) dans la cohorte PRO-HCC.

NP_2_HCC.png

Comme le montre la figure 8, nous n'avons trouvé aucun lien entre hPG80 et l'état d'inflammation, évalué par la concentration de PCR, ce qui suggère que, le cas échéant, l'impact de l'inflammation est probablement limité. 

6

Conclusion

hPG80 est détectée dans le sang des patients atteints de CHC quel que soit le stade et la rémission est associée à des niveaux plus faibles de hPG80.

 

Lors du traitement, hPG80 suit l'évolution de la maladie et témoigne de l'efficacité du traitement et de sa récurrence.

 

Par conséquent, ces données soutiennent l'utilisation potentielle de hPG80 comme biomarqueur pour le suivi des patients atteints de CHC. 

 

De plus, nous avons montré que hPG80 est un meilleur biomarqueur que l'AFP pour détecter le CHC.

7

Bibliographie

1. Yang JD, Hainaut P, ​​Gores GJ, Amadou A, Plymoth A, Roberts LR.2019. Une vision globale du carcinome hépatocellulaire: tendances, risque, prévention et prise en charge. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16: 589-604.

2. Fardeau mondial de la maladie Cancer du foie C, Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, Alam N, Alemayohu MA, Allen C, Al-Raddadi R, Alvis-Guzman N, Amoako Y, Artaman A, Ayele TA, Barac A, Bensenor I, Berhane A, Bhutta Z, Castillo-Rivas J, Chitheer A, Choi JY, Cowie B, Dandona L, Dandona R, Dey S, Dicker D, Phuc H, Ekwueme DU, Zaki MS, Fischer F, Furst T, Hancock J, Hay SI, Hotez P, Jee SH, Kasaeian A, Khader Y, Khang YH, Kumar A, Kutz M, Larson H, Lopez A, Lunevicius R, Malekzadeh R, McAlinden C, Meier T, Mendoza W, Mokdad A , Moradi-Lakeh M, Nagel G, Nguyen Q, Nguyen G, et al., 2017. Le fardeau du cancer primaire du foie et les étiologies sous-jacentes de 1990 à 2015 aux niveaux mondial, régional et national: résultats de l'étude sur la charge mondiale de la maladie 2015. 3: 1683-1691.

3. Renedo F DlRJ, Calleja JL.2008. Carcinome hépatocélulaire. Medicine 10: 770–6.

4. Bruix J, Llovet JM.2002. Prédiction pronostique et stratégie de traitement du carcinome hépatocellulaire. Hepatology 35: 519-24.

5. Trevisani F, D'Intino PE, Morselli-Labate AM, Mazzella G, Accogli E, Caraceni P, Domenicali M, De Notariis S, Roda E, Bernardi M.2001. Alpha-foetoprotéine sérique pour le diagnostic du carcinome hépatocellulaire chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique: influence de l'Ag HBs et du statut anti-VHC. J Hepatol 34: 570-5.

6. Zhang XF, Qi X, Meng B, Liu C, Yu L, Wang B, Lv Y.2010. Évaluation du pronostic dans le carcinome hépatocellulaire alpha-foetoprotéine négative après hépatectomie: comparaison de cinq systèmes de stadification. Eur J Surg Oncol 36: 718-24.

7. Agopian VG, Harlander-Locke MP, Markovic D, Zarrinpar A, Kaldas FM, Cheng EY, Yersiz H, Farmer DG, Hiatt JR, Busuttil RW.2017. Évaluation des patients atteints de carcinomes hépatocellulaires ne produisant pas d'alpha-fétoprotéine. JAMA Surg 152: 55-64.

8. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S, Sone Y, Tanikawa M, Hisanaga Y, Hayashi K, Honda T, Kitabatake S, Kuzuya T, Nonogaki K, Kasugai T, Shimizu J.2004. Évolution des caractéristiques et du taux de survie du carcinome hépatocellulaire de 1976 à 2000: analyse de 1365 patients dans une seule institution au Japon. Cancer 100: 2415-21.

9. Song PP, Xia JF, Inagaki Y, Hasegawa K, Sakamoto Y, Kokudo N, Tang W.2016. Controverses et perspectives sur l'utilité clinique des biomarqueurs dans le carcinome hépatocellulaire. World J Gastroenterol 22: 262-74.

10. You B, Mercier F, Assenat E, et al: La hPG80 (progastrine) oncogène et médicamenteuse est surexprimée dans plusieurs cancers et détectée dans le sang des patients. EBioMedicine 51: 102574, 2020