• Contrat signé avec : 
    CHU Montpellier, France

  • Investigateur principal  :
    Eric Assenat

hPG80 est un biomarqueur pour le suivi de traitement et de la récurrence chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC)

Dernière mise à jour: 3 août 2020

1

Scientific context:

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer and the fourth leading cause of cancer death (1). More than 800,000 new HCC cases are diagnosed annually, and more than 800,000 patients die each year (2). It develops in a cirrhotic liver in about 90% of cases, appearing rarely on healthy livers or with non-cirrhotic chronic liver diseases (3)

Curative treatments such as hepatic resection, liver transplantation and percutaneous ablation are offered in only 30-40% of patients (4). Therefore, the majority of patients receive palliative care to increase survival. Treatments include transarterial chemoembolization (TACE), transarterial radioembolization (TARE), systemic therapies with chemo or molecular targeted therapies (sorafenib and regorafenib).

 

Currently, serum alpha-fetoprotein (AFP) is the most widely used marker for diagnosing HCC. However, with a cut-off value of 20 ng/mL, the sensitivity of AFP is only 60%, and therefore AFP alone should not be used for screening (5). Indeed, AFP levels are not elevated in 80% of patients with small tumors (6, 7). On the other hand, AFP levels can be increased in patients with chronic liver disease (e.g. hepatitis) (8). Furthermore, the use of AFP in HCC surveillance remains controversial (9)

 

Progastrin is an intracellular protein that is, or not, maturated into gastrin. When progastrin is maturated into gastrin, it is released from the cells. When gastrin is produced by the G cells of the stomach antrum, it plays its role to control acidic secretions during digestion. If progastrin is not maturated into gastrin, it is released from the cells as such and named hPG80. This only happens in tumor cells: progastrin becomes a circulating protein, hPG80, which can be detected in the blood of cancer patients.

 

The expression of the progastrin gene, GAST, is frequently increased, at early stages of tumor development, especially in colorectal cancer (but also in other cancers such as stomach, pancreatic, lung or ovarian cancer) (10). Several signaling pathways have been involved in this process. In particular, activation of the Wnt/β-catenin pathway leads to overexpression of GASTand is involved in hepatic regeneration and in the transcriptional control of the metabolic compartmentalization of hepatic functions. Three types of liver tumors are associated with an aberrant activation of the Wnt/β-catenin pathway: hepatoblastoma, HCC and hepatocellular adenoma. In this context, hPG80 dosage might be used for early diagnosis of HCC.

2

hPG80, a new blood based biomarker

Non Pathologic Condition

Progastrin is not found in the blood 
of healthy people.

When progastrin is maturated into gastrin, it is released from the cells. 

When gastrin is produced by the G cells of the stomach antrum, it plays its role to control acidic secretions during digestion.

Objective

Pathologic Condition

hPG80 is detected in the blood 
of cancer patients.

When progastrin is not maturated into gastrin, it is released from the cells as such and named hPG80.

This only happens in tumor cells, whatever the tumor cell: progastrin becomes a circulating protein, hPG80, which can be detected in the blood of cancer patients. 

3

Objectives:

  1. Evaluate the value of hPG80 blood levels in monitoring of treatment response and recurrence in hepatocellular carcinoma patients.

  2. Examine whether hPG80 outperforms AFP to diagnose and monitor the disease.

  3. Analyze whether hPG80 levels were influenced by inflammation, assessed by CRP concentration. 

4

Patients:

The hepatocellular carcinoma (HCC) cohort (PRO-HCC) came from the CHU (Centre Hospitalier Universitaire) Montpellier biobank (BB-0033-00031; the “Liverpool” collection; DC 2014-2328; AC 2014-2335; Montpellier, France).

 

PRO-HCC is a cohort of 84 patients with HCC, managed with local or systemic treatments (nevaxar, tepotinib, regorafenib, nivolumab, anti-FGR or carbozantinib), including molecular targeted agents (“Liverpool” collection).

5

Results:

5.1

hPG80 is detected at all stages

Figure 2. 

 

hPG80 kinetics in patients receiving cancer treatments in PRO-HCC cohort at progression vs remission. 

 

(A) All patients (n=84): Changes in median hPG80 levels from baseline (11.54 pM (IQR: 3.25 pM-28.28 pM)), to progression (15.71 pM (IQR:6.33-37.26 pM)), or remission (1.99 pM (IQR: 0.00-8.30 pM)).

 

(B) Patients with normal alfa-fetoprotein (AFP) value (n=32): Changes in median hPG80 levels from baseline (14.16 pM (IQR: 7.56 pM-42.34 pM)), to progression (18.33 pM (IQR: 11.71 pM-53.70 pM)), or remission (1.47 pM (IQR: 0.21 pM-4.44 pM)).

Figure 1.

hPG80 levels at different disease stages (focal, n=23; locally advanced, n=42; metastatic, n=19) and at disease remission after treatment (n=32).

 

In order to simplify the reading of the graph, only statistically significant differences were shown on the graph.

 

All the other comparisons were tested and none of them were significant.

The study cohort comprises 84 patients with HCC at different disease stages: focal (n=23); locally advanced (n=42), metastatic (n=19) and at disease remission after treatment (n=32).

As shown in Figure 1 and 2A, hPG80 was detected in the blood of HCC patients whatever the stages.

 

Patients in remission after disease management had lower hPG80 levels compared to those with active cancers.

5.2

Comparison between hPG80 and AFP

Figure 3. 

 

hPG80 and AFP levels in all HCC patients. 

5.3

Diagnostic performance of hPG80 in HCC patients

Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to evaluate the diagnostic discriminative accuracy of hPG80 levels in HCC patients compared to healthy blood donors control group.

 

As shown on Figure 3, hPG80 levels displayed high predictive significance, with an area under the curve (AUC) value of 0.85 (95% CI: 0.79-0.91; p< 0.0001) when compared to healthy blood donors.

Figure 4. 

 

Diagnostic discriminative accuracy of hPG80 in patients with HCC compared to 137 healthy blood donors (age 18-25 years old) using Receiver Operating Characteristics (ROC) curve analysis.

5.4

hPG80 and AFP kinetics in HCC patients receiving cancer treatment

Individual concentration versus time curves of hPG80 evolved consistently with disease activity and AFP kinetics in most patients. This is illustrated by seven typical patients profiles (Figure 5, 6 and 7). 

Figure 5. 

hPG80 kinetics in patients receiving cancer treatments in PRO-HCC cohort. 

 

Longitudinal kinetics of alfa-fetoprotein (AFP) and hPG80 in 4 typical HCC patients during treatments.  

Figure 6. 

 

hPG80 kinetics in patients receiving cancer treatments in PRO-HCC cohort. 

Illustrative hPG80 longitudinal changes around and during disease management (baseline; remission; progression), with associated imaging obtained at the same times (multifocal liver involvement at baseline; remission after treatment with nivolumab; new liver lesions on ultrasound at progression) in a typical patient.

Figure 7. 

hPG80 kinetics in patients receiving cancer treatments in PRO-HCC cohort with imaging. 

 

Longitudinal kinetics of alfa-fetoprotein (AFP) and hPG80 during treatments in 2 typical HCC patients, with consistent imaging findings.

 

The AFP of the patient in panel A was not informative due to low concentration below the upper limit-of-normal 20 ng/ml cut-off.

5.5

hPG80 and AFP kinetics in HCC patients receiving cancer treatment

1

Contexte scientifique

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primaire du foie le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer (1). Plus de 800 000 nouveaux cas de CHC sont diagnostiqués chaque année, et plus de 800 000 patients meurent chaque année (2). Il se développe dans un foie cirrhotique dans environ 90% des cas, apparaissant rarement sur des foies sains ou avec des maladies chroniques du foie non cirrhotiques (3). 

Des traitements curatifs tels que la résection hépatique, la transplantation de foie et l'ablation percutanée ne sont proposés que dans 30 à 40 % des cas (4). Par conséquent, la majorité des patients reçoivent des soins palliatifs pour augmenter leur survie. Les traitements comprennent la chimioembolisation transartérielle (TACE), la radioembolisation transartérielle (TARE), les thérapies systémiques avec chimio ou les thérapies moléculaires ciblées (sorafenib et regorafenib).

 

Actuellement, l'alpha-foetoprotéine sérique (AFP) est le marqueur le plus largement utilisé pour diagnostiquer le CHC. Cependant, avec une valeur seuil de 20 ng/mL, la sensibilité de l'AFP n'est que de 60 %, et l'AFP seule ne doit donc pas être utilisée pour le dépistage (5). En effet, les taux d'AFP ne sont pas élevés chez 80 % des patients atteints de petites tumeurs (6, 7). En revanche, les niveaux d'AFP peuvent être augmentés chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques (par exemple, l'hépatite) (8). En outre, l'utilisation de la AFP dans la surveillance du CHC reste controversée (9). 

 

La progastrine est une protéine intracellulaire qui est, ou non, maturée en gastrine. Lorsque la progastrine est transformée en gastrine, elle est libérée par les cellules. Lorsque la gastrine est produite par les cellules G de l'antre de l'estomac, elle joue son rôle pour contrôler les sécrétions acides pendant la digestion. Si la progastrine n'est pas transformée en gastrine, elle est libérée par les cellules en tant que telle et est appelée hPG80. Cela n'arrive que dans les cellules tumorales : la progastrine devient une protéine circulante, hPG80, qui peut être détectée dans le sang des patients cancéreux.

 

L'expression du gène de la progastrine, GAST, est fréquemment augmentée, aux premiers stades du développement de la tumeur, en particulier dans le cancer colorectal (mais aussi dans d'autres cancers tels que le cancer de l'estomac, du pancréas, du poumon ou des ovaires) (10). Plusieurs voies de signalisation ont été impliquées dans ce processus. En particulier, l'activation de la voie Wnt/β-caténine conduit à la surexpression de GAST et est impliquée dans la régénération hépatique et dans le contrôle transcriptionnel de la compartimentation métabolique des fonctions hépatiques. Trois types de tumeurs hépatiques sont associés à une activation aberrante de la voie Wnt/β-caténine : l'hépatoblastome, le HCC et l'adénome hépatocellulaire. Dans ce contexte, le dosage de hPG80 pourrait être utilisé pour le diagnostic précoce du CHC.

2

hPG80, le nouveau biomarqueur sanguin 

Condition non-pathologique

hPG80 n'est pas détectée dans le sang de patients sains

Lorsque la progastrine est transformée en gastrine, c’est la gastrine qui est libérée par les cellules.

Lorsque la gastrine est produite par les cellules G de l'antre de l'estomac, elle joue son rôle pour contrôler les sécrétions acides pendant la digestion.

Objective

Condition pathologique

Lorsque la progastrine n'est pas maturée en gastrine, elle est libérée des cellules en tant que telle et nommée hPG80.

 

Cela n'arrive que dans les cellules tumorales, quelle que soit la cellule tumorale : la progastrine devient une protéine circulante, hPG80, qui peut être détectée dans le sang des patients atteints de cancer.

hPG80 est détectée dans le sang des patients atteints de cancer

3

Objectifs

  1. Évaluer la valeur des taux sanguins de hPG80 dans le suivi de la réponse au traitement et de la récurrence chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire,

  2. Examiner si hPG80 est plus performante que l'AFP pour diagnostiquer et surveiller la maladie,

  3. Analyser si les taux de hPG80 ont été influencés par l'inflammation, évaluée par la concentration de CRP.

4

Patients

La cohorte de carcinomes hépatocellulaires (PRO-HCC) provient de la biobanque du CHU (Centre Hospitalier Universitaire) de Montpellier (BB-0033-00031 ; collection "Liverpool" ; DC 2014-2328 ; AC 2014-2335 ; Montpellier, France).

 

PRO-HCC est une cohorte de 84 patients atteints de CHC, pris en charge avec des traitements locaux ou systémiques (nevaxar, tépotinib, regorafenib, nivolumab, anti-FGR ou carbozantinib), y compris des agents moléculaires ciblés (collection "Liverpool").

5

Résultats

5.1

hPG80 est détectée à tous les stades du cancer

Figure 2. 

 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC à la progression par rapport à la rémission. 

 

(A) Tous les patients (n=84) : Changements dans les taux médians de hPG80 par rapport au départ (11,54 pM (IQR : 3,25 pM-28,28 pM)), à la progression (15,71 pM (IQR : 6,33-37,26 pM)), ou à la rémission (1,99 pM (IQR : 0,00-8,30 pM)).

 

(B) Patients présentant une valeur normale d'alfa-foetoprotéine (AFP) (n=32) : Changements dans les taux médians de hPG80 par rapport à la valeur de base (14,16 pM (IQR : 7,56 pM-42,34 pM)), à la progression (18,33 pM (IQR : 11,71 pM-53,70 pM)), ou à la rémission (1,47 pM (IQR : 0,21 pM-4,44 pM)).

Figure 1.

 

hPG80 à différents stades de la maladie (focale, n=23 ; localement avancée, n=42 ; métastatique, n=19) et à la rémission de la maladie après traitement (n=32).

 

Afin de simplifier la lecture du graphique, seules les différences statistiquement significatives ont été indiquées sur le graphique.

 

Toutes les autres comparaisons ont été testées et aucune d'entre elles n'était significative.

La cohorte de l'étude comprend 84 patients atteints de CHC à différents stades de la maladie : focal (n=23) ; localement avancé (n=42), métastatique (n=19) et en rémission après traitement (n=32).

 

Comme le montrent les figures 1 et 2A, hPG80 a été détectée dans le sang des patients atteints de CHC, quel que soit le stade de leur maladie.

 

Les patients en rémission après la prise en charge de la maladie présentaient des taux de hPG80 inférieurs à ceux des patients atteints de cancers actifs.

5.2

Comparaison entre hPG80 et AFP

Figure 3. 

 

Taux de hPG80 et d'AFP dans tous les patients atteints de CHC. 

5.3

Performance de hPG80 chez les patients atteints de CHC

Les courbes des caractéristiques opérationnelles du récepteur (ROC) ont été utilisées pour évaluer la précision diagnostique discriminante des niveaux de hPG80 chez les patients atteints de CHC par rapport au groupe témoin de donneurs de sang sains.

 

Comme le montre la figure 3, les niveaux de hPG80 ont montré une signification prédictive élevée, avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,85 (95% CI : 0,79-0,91 ; p< 0,0001) par rapport aux donneurs de sang sains.

Figure 4. 

 

Précision diagnostique discriminante de la hPG80 chez les patients atteints de CHC par rapport à 137 donneurs de sang sains (âgés de 18 à 25 ans) à l'aide de l'analyse de la courbe des caractéristiques opérationnelles du receveur (ROC).

5.4

Cinétique de hPG80 et de l'AFP chez les patients atteints de CHC qui reçoivent un traitement contre le cancer

Les concentrations individuelles en fonction des courbes de temps de hPG80 ont évolué de manière cohérente avec l'activité de la maladie et la cinétique de l'AFP chez la plupart des patients. Ceci est illustré par sept profils types de patients (figures 5, 6 et 7). 

Figure 5. 

 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC. 

 

Cinétique longitudinale de l'alfa-foetoprotéine (AFP) et de la hPG80 chez 4 patients typiques atteints de CHC pendant les traitements.  

Figure 6. 

 

Cinétique de la hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC. 

 

Illustration des changements longitudinaux de la hPG80 autour et pendant la prise en charge de la maladie (début ; rémission ; progression), avec l'imagerie associée obtenue aux mêmes moments (atteinte hépatique multifocale au début ; rémission après traitement au nivolumab ; nouvelles lésions hépatiques à l'échographie à la progression) chez un patient type.

Figure 7. 

Cinétique de hPG80 chez les patients recevant des traitements anticancéreux dans la cohorte PRO-HCC avec imagerie. 

 

Cinétique longitudinale de l'alfa-foetoprotéine (AFP) et de la hPG80 pendant les traitements chez 2 patients atteints de CHC typiques, avec des résultats d'imagerie cohérents.

 

L'AFP du patient du panel A n'était pas informative en raison d'une faible concentration en dessous de la limite supérieure de la normale de 20 ng/ml.

5.5

Absence de corrélation entre les niveaux de hPG80 et la PCR

Figure 8. 

 

Impact de la PCR sur les niveaux de hPG80 chez les patients atteints de cancer. Concentrations de base de hPG80 par rapport aux niveaux de protéine C réactive ( PCR) dans la cohorte PRO-HCC.

Comme le montre la figure 8, nous n'avons trouvé aucun lien entre hPG80 et l'état d'inflammation, évalué par la concentration de PCR, ce qui suggère que, le cas échéant, l'impact de l'inflammation est probablement limité. 

6

Conclusion

hPG80 est détectée dans le sang des patients atteints de CHC quel que soit le stade et la rémission est associée à des niveaux plus faibles de hPG80.

 

Lors du traitement, hPG80 suit l'évolution de la maladie et témoigne de l'efficacité du traitement et de sa récurrence.

 

Par conséquent, ces données soutiennent l'utilisation potentielle de hPG80 comme biomarqueur pour le suivi des patients atteints de CHC. 

 

De plus, nous avons montré que hPG80 est un meilleur biomarqueur que l'AFP pour détecter le CHC.

7

Bibliographie

1. Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, Amadou A, Plymoth A, Roberts LR.2019. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16:589-604.

2. Global Burden of Disease Liver Cancer C, Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, Alam N, Alemayohu MA, Allen C, Al-Raddadi R, Alvis-Guzman N, Amoako Y, Artaman A, Ayele TA, Barac A, Bensenor I, Berhane A, Bhutta Z, Castillo-Rivas J, Chitheer A, Choi JY, Cowie B, Dandona L, Dandona R, Dey S, Dicker D, Phuc H, Ekwueme DU, Zaki MS, Fischer F, Furst T, Hancock J, Hay SI, Hotez P, Jee SH, Kasaeian A, Khader Y, Khang YH, Kumar A, Kutz M, Larson H, Lopez A, Lunevicius R, Malekzadeh R, McAlinden C, Meier T, Mendoza W, Mokdad A, Moradi-Lakeh M, Nagel G, Nguyen Q, Nguyen G, et al.2017. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level: Results From the Global Burden of Disease Study 2015.  3:1683-1691.

3. Renedo F DlRJ, Calleja JL.2008. Carcinoma hepatocelular. Medicine 10:770–6.

4. Bruix J, Llovet JM.2002. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 35:519-24.

5. Trevisani F, D'Intino PE, Morselli-Labate AM, Mazzella G, Accogli E, Caraceni P, Domenicali M, De Notariis S, Roda E, Bernardi M.2001. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. J Hepatol 34:570-5.

6. Zhang XF, Qi X, Meng B, Liu C, Yu L, Wang B, Lv Y.2010. Prognosis evaluation in alpha-fetoprotein negative hepatocellular carcinoma after hepatectomy: comparison of five staging systems. Eur J Surg Oncol 36:718-24.

7. Agopian VG, Harlander-Locke MP, Markovic D, Zarrinpar A, Kaldas FM, Cheng EY, Yersiz H, Farmer DG, Hiatt JR, Busuttil RW.2017. Evaluation of Patients With Hepatocellular Carcinomas That Do Not Produce alpha-Fetoprotein. JAMA Surg 152:55-64.

8. Toyoda H, Kumada T, Kiriyama S, Sone Y, Tanikawa M, Hisanaga Y, Hayashi K, Honda T, Kitabatake S, Kuzuya T, Nonogaki K, Kasugai T, Shimizu J.2004. Changes in the characteristics and survival rate of hepatocellular carcinoma from 1976 to 2000: analysis of 1365 patients in a single institution in Japan. Cancer 100:2415-21.

9. Song PP, Xia JF, Inagaki Y, Hasegawa K, Sakamoto Y, Kokudo N, Tang W.2016. Controversies regarding and perspectives on clinical utility of biomarkers in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 22:262-74.

10. You B, Mercier F, Assenat E, et al : The oncogenic and druggable hPG80 (Progastrin) is overexpressed in multiple cancers and detected in the blood of patients. EBioMedicine 51:102574, 2020

IT'S TIME TO CONTROL CANCER*

* IL EST TEMPS DE VAINCRE LE CANCER

Il a été démontré que la hPG80 (Progastrine circulante) est produite par toutes les cellules cancéreuses à tous les stades, mais en quantités 100 à 1000 fois plus élevées par les cellules souches cancéreuses considérées comme les principales responsables des récidives et des métastases.

 

La hPG80 est libérée de la tumeur et devient détectable dans le sang, faisant de la hPG80 le seul biomarqueur sanguin qui détecte non seulement la présence mais également l'activité de la tumeur.

 

16 cancers différents ont été testés, les 16 étaient positifs. Sur ces 16 cancers, 11 ont été publiés à ce jour.

 

La détection et le dosage de la hPG80 peuvent fournir aux médecins de nouvelles informations qui peuvent les aider dans :

  • L'évaluation de l'efficacité du traitement

  • L'évaluation du risque de récidives

  • L'évaluation du risque de maladie résiduelle minimale (MRD)

  • Le diagnostic des cancers sans biomarqueur et des populations à risque, afin de détecter suffisamment tôt la tumeur, facilement localisable dans ces populations.

ECS Progastrin est une filiale de Progastrine Invest SCSp (Fond de financement de la lutte contre le cancer)  11 côte d'Eich, L1450, Luxembourg - Grand-Duché du Luxembourg

PRINCIPALES IMPLANTATIONS  :

 

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  • ECS PROGASTRIN

  • ECS PROGASTRIN LAB

  • PROGASTRIN MANUFACTURING

  • PROGASTRINE ET CANCERS

  • EUROBIODEV

Progastrine Invest SCSp et ses filiales:

  • se concentrent sur l'innovation dans le diagnostic, la localisation, le suivi et le traitement du cancer,

  • détiennent les droits sur le premier test de détection et de dosage de hPG80 (Progastrine circulante) désormais disponible,

  • détiennent les droits sur le projet de thérapie contre le cancer avec un anticorps anti-hPG80.

 

Pour des raisons éthiques et par respect pour les praticiens, les établissements de santé, les populations et les réglementations en vigueur dans tous les pays où ils opèrent, Progastrine Invest SCSp et ses filiales accordent une extrême attention aux informations qu'ils fournissent publiquement.

 

La direction des filiales de Progastrine Invest SCSp et leur comité scientifique rappellent que seules les informations publiées sur les supports de communication officiels des sociétés du groupe peuvent être considérées comme confirmées et autorisées.

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